浅谈肠道菌群与肠脑轴的作用关系

浅谈肠道菌群与肠脑轴的作用关系

 

教师评语：这篇报告较为详细地介绍了肠道菌群通过“肠-脑轴”影响大脑，并进而影响人体健康和疾病的研究进展。选题内容属微生物学研究前沿领域，作者查阅了不少研究论文和资料，包括许多最新的文献，专业性强。论文条理清楚，对相关专业知识掌握较为准确，表现出作者对生命科学的理解和认识达到一定水平。推荐评委优秀论文。

 

张乐平 经济学院 18300680034 微生物与人类健康 BIOL119008.03

【摘要】肠脑轴是一种将大脑与肠道之间联系起来的复杂交流系统。近年来，有关肠道微生物与肠脑轴之间关系的研究越来越多，逐渐表明肠道微生物与肠脑轴存在着一种双向交流关系。肠道菌群与肠脑轴之间的相互作用也为一些疾病发生的解释和治疗提供了新的方向。

【关键词】肠道菌群 肠脑轴 相关疾病机制

1.肠脑轴的概念与作用机制

1.1肠脑轴的概念

肠脑轴（the Gut-Brain Axis，GBA）是由一系列神经中枢与肠神经系统的双向沟通渠道构成的，将大脑的情感与认知中心与外周肠道功能相联系起来的复杂交流系统。这一系统不仅保证了肠道环境的稳态，更有可能对大脑的情感、认知、动机等高级功能产生深重的影响。它能够监控并整合肠道的功能，将情感与认知中枢与外周肠道的功能和作用机制如免疫激活、肠道通透性、肠反射以及肠的内分泌信号等向联系起来。[1]肠脑轴是人体各器官系统协调的重要机制之一。

1.2肠脑轴的作用机制

肠脑轴的通讯机制在于神经系统和内分泌系统乃至免疫系统的合作，包括大脑和脊髓的中枢神经系统（CNS）、自主神经系统（ANS）、肠道神经系统（ENS）以及下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）。[2]其中，下丘脑-垂体-肾上腺轴是协调机体适应外界各种应激源的核心，也是大脑对记忆、情绪做出回应的重要渠道。外界环境刺激以及全身性的促炎细胞因子升高会激活这一系统，通过释放促肾上腺皮质激素释放激素（CRF）、促肾上腺皮质激素（ACTH），最终使得肾上腺释放皮质激素（皮质醇）。神经系统的调节与激素调节相互交流和结合，使得大脑能够影响有关肠道活动的一系列功能性细胞，如免疫细胞、肠道上皮细胞、肠神经元、平滑肌细胞、卡哈尔间质细胞（interstitial cell of cajal）、肠嗜铬细胞（enterochromaffin cell）等。例如：肠嗜铬细胞作为生物信号传导的感受器，在肠道神经系统中调节神经元信号。[3]这些细胞通过肠脑轴与大脑所代表的神经中枢相互作用，而肠道微生物菌群则可以与这些肠道功能性细胞相互作用。

 

2肠道菌群-肠-脑的研究现状与研究方法

2.1肠道菌群-肠-脑的研究现状

对于肠脑轴与肠道菌群-肠-脑的研究属于一个较新的领域。尽管早在1880年，William James和Carl Lange就已经做出了有关肠-脑关系的假设，但直到近年来生物和医疗研究的手段提升，人们对于肠道微生物、大脑、神经系统的认识加强，肠脑轴学说才逐渐得到发展与认可。人们也逐渐将眼光从理论研究转向对实际临床病症的解释。这些疾病又可以分为焦虑抑郁等引发的肠道疾病和肠道菌群引发的脑部疾病，包括肠道菌群变化影响大脑、再通过大脑影响的其他疾病。目前一些中医药学的学者正进行将传统中医药学说与肠脑轴学说联系起来的尝试。

2.2肠道菌群-肠-脑的研究方法与研究意义

对于肠道微生物与肠脑轴相互作用的研究，主要是通过对无菌动物，或者无菌小鼠与无特殊病原体的正常小鼠进行对照实验，通过菌群移植、施用抗生素、施用益生菌制剂等方法，观测实验组与对照组的不同行为与状态。临床的研究相对较少，主要将健康志愿者与患病志愿者分为对照组与实验组，通过粪便检查、宏基因组测序等手段分析其肠道微生物的组成和数目差异。肠脑轴的研究，不仅能够帮助人类更好地认识人体的复杂作用机制，更能为相关疾病的发病机理提出新的合理假说，有助于新的靶向疗法的产生。

3.从肠脑轴到肠道菌群的作用机制

外界的刺激可通过大脑对肠道菌群的组成和数量产生影响。一种方式是通过神经-内分泌系统的输出，即自主神经系统和下丘脑-垂体-肾上腺轴的直接传导。另一种是通过肠道环境的变化间接传导。

3.1神经和内分泌系统的直接传导

大脑向肠道菌群直接传导的作用主要是通过神经元、免疫细胞以及肠嗜铬细胞在神经系统的调解下释放信号因子，进而影响肠道微生物。这些信号分子与细菌能够产生一定的作用，而这种作用的实现可能与细菌中神经递质受体的存在有关。研究发现，某些肠道细菌具有针对肠道神经递质的受体，并且对5-羟色胺和γ-氨基丁酸的具有较高的亲和力。

3.2肠道环境变化的间接传导

首先，肠道粘液和生物膜产生改变会对肠道微生物产生重要影响。大脑针对肠道的调节包括对肠道运动、黏液分泌、肠液变化以及粘膜免疫反应的影响。而这些肠道功能与肠道微生物赖以生存的黏液层和生物膜息息相关。肠脑轴的失调引发的疾病，很可能是因为这种正常的粘膜环境受到了扰乱，导致肠道微生物也受到了影响。

肠壁通透性的变化也影响肠道微生物的组成结构和作用。大脑可以调控肠壁通透性的改变。而肠壁通透性改变会使得细菌抗原穿过肠道上皮细胞，引发粘膜免疫反应。大脑可以通过自主神经系统的调节，使肥大细胞接受交感神经的信号而释放促肾上腺皮质激素释放激素等产物，增加肠道上皮细胞对于肠道细菌的通透性。

外来刺激也会通过影响肠的运动而影响肠道微生物。例如，精神压力可以通过促肾上腺激素释放激素的分泌影响结肠活动。肠道运动的区域性或整体性变化都会对益生元和膳食纤维向肠道微生物的运输产生一定影响。

4.从肠道菌群到肠脑轴的作用机制

从肠道菌群到肠脑轴的作用，主要是通过肠道菌群的分泌物如神经递质、短链脂肪酸等，通过对肠道环境的不同形式的改变和刺激，影响肠道的免疫系统、神经系统，最终影响大脑。

4.1神经递质

肠道菌群影响大脑的相关神经递质，主要为去甲肾上腺素、5-羟色胺（5-HT）、γ-氨基丁酸（GABA）以及神经营养因子（BDNF）。这些神经递质不但可以直接作用于肠道的感受器，还可以通过神经元的受体传入大脑，影响宿主的神经递质的表达和情绪。

举例来说，无菌动物的记忆功能障碍可能是因为神经营养因子的表达较之正常动物发生改变。脑源性神经营养因子作为一种影响生长和发育的神经营养因子，能够帮助脑细胞生长并正常实施功能，而且能够促进新的神经元的生长。它位于海马和大脑皮层，是相关记忆的重要因素。[4]

对实验动物施以益生菌和抗生素制剂的各种组合，可发现肠道微生物通过影响大脑而影响焦虑的产生以及下丘脑-垂体-肾上腺轴。例如，利用鼠李糖乳杆菌JB-1对无菌小鼠进行慢性治疗，可以诱导大脑中γ-氨基丁酸的区域依赖性的改变，表现为小鼠行为的抗焦虑。

最后，除了传入大脑外，肠道微生物还可以调节输入肠道感觉神经的信号。例如，罗伊氏乳杆菌（Lactobacillus reuteri）可以通过抑制钙依赖性钾通道的开放来增强兴奋性，并以此调节肠的蠕动，因而罗伊氏乳杆菌也被用于儿童慢性便秘的治疗。[5]

4.2短链脂肪酸

肠道微生物的代谢产物之一短链脂肪酸（SCFA），包括丁酸酯、丙酸酯和醋酸盐，对于肠道微生物与肠脑轴的作用有着重要的功能。它们可以刺激交感神经系统，影响肠道粘膜对5-羟色胺的释放以及大脑记忆和学习过程；也可以直接通过血液达到血脑屏障，从而对大脑产生影响。

短链脂肪酸对于交感神经系统的刺激很可能是通过短链脂肪酸对于G-蛋白偶联受体的作用。[6]这一机制也可以解释控制饮食对实验动物行为的影响，即控制饮食改变实验组动物的肠道菌群，进而使实验组对照组之间出现差异。例如通过特殊饮食喂养小鼠，使其肠道菌群对于对照组具有较高的多样性，而解释其较好的记忆水平与较少的焦虑行为。

另外，肠道菌群可以改变肠道对养分的利用率，而肠道的内分泌细胞释放的活性肽又与其对养分的感应息息相关。肠道微生物可以通过调节吸收的养分，影响肠内分泌细胞释放对肠脑轴有影响的活性肽而实现。

4.3肠道粘膜屏障与肠道免疫系统

对实验小鼠施加抗生素药物后，小鼠的粘膜炎症增强，内脏超敏反应发生。而施以肠道益生菌后，这两种反应得以缓解。肠道微生物菌群对于粘膜免疫的作用，很可能是通过蛋白酶介导的。对因特定肠道细菌异常而发生肠易激综合征的患者的粪便进行蛋白酶浓度的监测发现，患者粪便中蛋白酶浓度明显升高。这种现象的可以解释为异常的肠道微生物群激发了粘膜免疫，使得肠道上皮细胞的通透性增加，激活了诱导内脏疼痛的伤害性感觉通路，引起了肠神经系统的失调。

举例来说，慢性HBV患者的肝硬化的肠道屏障受损、蠕动减慢，肠道菌群的结构和丰度发生变化，会反过来导致更严重的肝脏疾病。[7]

5.肠道菌群与肠脑轴相互作用实例

目前，以肠脑轴理论解释机理的生物机制和疾病有很多。其中一些如焦虑行为，功能性胃肠病的解释已经获得了广泛的认可。近年来，随着对这一领域关注的增多，研究人员们提出了更多的相关肠道微生物菌群的疾病和机制，如多囊性卵巢综合征与肠道微生物区系的关系、肠道微生物与桥本甲状腺炎的关系等等。

5.1功能性胃肠病

目前对功能性胃肠病机理的研究已经较为深入。功能性胃肠病较为一致地被认可为肠道的生理改变和心理因素之间通过肠脑轴之间相互作用的结果。肠道菌群在这一机制中起到了重要的作用。紧张焦虑等心理因素引起大脑释放神经递质，通过肠脑轴传递至肠道，引起肠道的生理变化。功能性胃肠病中的肠易激综合征是很好的例子。它表现为持续或间歇的腹痛等，却没有明显的肠道病理性的改变。而患者则常常伴有焦虑和抑郁等症状。研究发现，5-羟色胺信号系统的异常可能与肠易激综合征的病理生理改变相关。[8]5-羟色胺信号系统出现异常，导致肠动力和分泌功能的异常以及内脏的高敏感性。肠道菌群则影响了作为神经递质的5-羟色胺在肠道内的产生。

5.2多囊性卵巢综合征与肠道微生物区系的关系

研究人员设置了一个对照实验，通过鸟枪源基因组测序以监测多囊性卵巢综合征患者的新陈代谢参数、肠脑中介参数以及性激素的指标。[9]通过对患者和健康志愿者肠道微生物区系的差异，提出可能的致病机理。患者的LH/FSH（性激素指标，黄体生成激素/卵泡生成激素）水平明显下降，而短链脂肪酸则明显上升。短链脂肪酸的明显上升很可能与具有活性的乳酸双歧杆菌（Bifidobacterium lactis V9）的数目相关。Bifidobacterium lactis V9作为一种肠道益生菌，其在寄主肠道的高效增殖对其实现作为益生菌的功能，与肠脑轴相互作用起到重要帮助。最终提出一种可能的新陈代谢机制来解释肠道益生菌是如何通过在多囊性卵巢综合征患者的肠道中调节性激素的水平。

这一假设的机制为：患者的短链脂肪酸减少，引起肠脑中介各指标的水平变化，如患者ghrelin（一种28氨基的肽，其存在能够增强食欲，减少脂肪的利用并导致肥胖）和PYY（一种肠道激素，可调节食欲和抑制胰腺分泌）[10]较正常水平低。进而通过肠脑轴影响性激素分泌。因此多囊性卵巢综合征导致雄激素过多，肥胖和代谢综合征。较之健康人，患者的LH，睾酮和PRL水平升高。

 

这一假设机制的提出，对于多囊性卵巢综合征的致病机理研究和临床治疗都具有一定意义。目前已有学者提出利用中药治疗多囊性卵巢综合征，苍附导痰汤、丹栀逍遥散、黄芪、黄笒苷等中药已经应用于患者临床研究或小鼠实验。

6.总结与展望

随着人们对肠脑轴研究的逐渐深入和生物技术手段的逐年进步，人们对肠道菌群与肠脑轴的作用关系的研究也逐渐增多。尽管这一复杂机理研究起来具有一定难度，也很难得以完全解释，但生物学的魅力正在于此。肠脑轴和肠道菌群的研究无疑为人们了解复杂的动物体机能提供了帮助，也为一些疾病的产生和治疗提供了全新的方向和手段。这是一个新的领域，许多研究都在探索阶段，这些基于动物实验的研究也具有一定的局限性，目前的研究可能也存在一些不足和空白。但相信随着研究手段、技术的逐渐多样化以及研究的逐渐深入，这一领域终将为脑科学与肠道菌群关系的了解、为一些疾病的临床治疗提供重要的帮助。

 

参考文献：

1. Brain-Gut-Microbiota Axis and Mental Health Timothy G. Dinan,, John F. Cryan, American Psychosomatic Society 2017

2. Budzyński J, Kłopocka M. Brain-gut axis in the pathogenesis of Helicobacter pylori infection. World J Gastroenterol 2014

3.肠道菌群与大脑双向互动的研究进展 游懿君，韩小龙，郑晓皎，赵爱华，陈天璐 上海交通大学学报（医学版）Vol.37 No.2 Feb.2017

4.Probiotic Bifidobacterium lactis V9 Regulates the Secretion of Sex Hormones in Polycystic Ovary Syndrome Patients through the Gut-Brain Axis Jiachao Zhang Zhihong Sun, Shuaiming Jiang, Xiaoye Bai, Chenchen Ma, Qiannan Peng, Kaining Chen, Haibo Chang, Tuanyu Fang, Heping Zhang mSymtems March/April 2019 Volume 4 Issue 2 e00017-19

5.中医药调节多囊卵巢综合征患者肠道菌群研究概况 夏小焱 侯丽辉 孙淼 顾方韵 郝松莉 王颖 辽宁中医药大学学报 2019年12期

6.基于肠道菌群与肠脑轴的相互作用机理探讨中医肠脑学说 周肸 钱海华 张丹 曾莉 中华中医药学刊 2019年9月